В апрельском выпуске журнала «Биохимия» за 2018 г. опубликована статья академика Евгения Давидовича Свердлова, предлагающего взглянуть на некоторые вопросы современной биологии. Публикуем выжимки из этого эссе (за полной статьёй следуйте по ссылке выше).
Евгений Давидович Свердлов — профессор, академик РАН, советник РАН, научный руководитель Института молекулярной генетики РАН, заведующий лабораторией структуры и функций генов человека Института биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН.
Есть три категории нерешаемых биологических проблем:
1. Нерешаемые проблемы вследствие стохастических мутаций при репликации ДНК
- Нельзя создать две идентичные особи. В том числе две одинаковые сложные клетки.
- Нельзя победить рак.
- Нельзя победить старость и естественную смерть.
1. Нельзя создать две идентичные особи и две одинаковые сложные клетки. Эти запреты связаны с постоянно происходящими при репликации ДНК разного рода мутациями — в разных тканях разная скорость, но в среднем около трех мутаций на каждое деление клетки.
Взрослый человеческий организм состоит приблизительно из 1014 клеток. Игнорируя, что разные ткани могут достигать полной дифференциации в разное время и что клетки могут погибать, оценка числа клеточных делений N, в результате которых образуется конечная дифференцированная клетка, дает величину N≈46. Если мы примем на основании имеющихся данных скорость мутаций 10−9 и длину генома 3×109 нуклеотидов, то конечная соматическая клетка в результате получит примерно 120 мутаций, отличающих ее от исходной. Соседняя клетка получит столько же, но они будут расположены в других местах (стохастика!). Итак, каждые две клетки взрослого организма будут отличать друг от друга более чем 200 мутационных замен. Вероятность, что найдется две клетки, у которых положения всех 100 мутаций будут совпадать, очень низка. Таким образом, индивидуум представляет собой мозаику разных клеток.
Добавим к этому еще стохастику эпигенетических изменений, и мы придем к выводу, что нет двух генетически и эпигенетически одинаковых индивидуумов. Каждый человек с точки зрения строения генома и эпигенома уникален. Даже идентичные (гомозиготные) близнецы не идентичны.
Запрет на идентичность организмов вследствие неизбежных стохастических мутаций, приводящих к чрезвычайной внутриорганизменной и межорганизменной гетерогенности, призывает к осторожности, точнее ставит пределы надеждам на персонализированную медицину
2. Нельзя победить рак. В победу над раком вкладываются огромные деньги десятки лет. Буквально,миллиарды долларов. Рак до сих пор не побеждён.
Идея, что один миллиард долларов может ликвидировать рак, вводит общество в заблуждение. Каждый год новых исследований все более отчетливо показывает, насколько проблема рака сложна, и делает все менее реальной мысль о полной его ликвидации. Несомненно, потрясающим является прорыв в иммунотерапии рака, когда новые фундаментальных знания о механизмах иммунной организации организма привели к разработке методики, дающей небольшому числу пациентов такие длительные ремиссии, что речь может идти даже об излечении. Исследование рака находится в середине революции, и может быть на грани еще бóльшего успеха. Тем не менее в целом мы весьма далеки от победы над раком.
В 1996 г. вышло широко известное интервью с выдающимся онкологом Альфредом Кнудсоном (Alfred G. Knudson), где он сказал: «Пока гены продолжают спонтанно мутировать, рак никогда не будет искоренен полностью. Думать иначе нереалистично... Но можно надеяться, что через четверть века мы минимизируем смертность от рака». На чем основывал Кнудсон свое утверждение?
Раковая опухоль является результатом выработанного эволюцией процесса развития организма, требующего обновления тканей в процессе жизнедеятельности многоклеточного организма.
В эволюции выработался механизм, который заключается в отмирании старых клеток и замене их новыми. Этот процесс требует постоянного деления клеток на протяжении жизни организма. Но делятся не все клетки. После завершения процесса развития многоклеточного животного (человек — не исключение) почти в каждой ткани остаются способные к делению и не до конца дифференцированные клетки — так называемые взрослые стволовые клетки (ВСК).
Когда старые клетки ткани отмирают, ВСК делятся и дифференцируются, превращаясь в конечные взрослые клетки. Так на смену умершим приходят свежие, и так продолжается всю жизнь. Но каждое деление клетки приводит к появлению мутаций в дочерних клетках. Некоторые из мутаций в ВСК могут инициировать внутриорганизменные эволюционные события, приводящие к фатальной злокачественности. Таким образом, рак является платой за многоклеточность. Можно думать, что вероятность заболеть раком увеличивается с количеством деления клеток в организме. В свою очередь из этого следует, что с увеличением продолжительности жизни увеличивается вероятность заболевания раком.
Вот как это сформулировал норвежский ученый Ярл Брейвик (Jarle Breivik): «Рак — это естественное последствие старения, и чем лучше медицинская наука помогает продлению жизни людей, тем выше будет число больных раком в популяции».
Первопричиной рака являются повреждения генов, которые далее приводят к последующей эволюции сложной системы, представляющей собой раковую опухоль.
2. Проблемы, нерешаемые вследствие взаимодействий в сложных системах, приводящих к непредсказуемым «возникающим» (emergent) свойствам
- Нельзя на основании свойств признака установить его причины (обратная задача).
- Нельзя на основании известных причин, если они взаимодействуют между собой, установить однозначно свойства признака, вследствие возникающих свойств (прямая задача).
- Нельзя с определенностью предсказать реакцию сложной системы на внешнее воздействие.
Сложная система — это многокомпонентная система, состоящая из взаимодействующих субъединиц, в результате взаимодействия которых появляются так называемые возникающие (emergent) свойства, присущие целой системе и не предсказуемые на основании свойств исходных субъединиц (см. ниже). Возникающие свойства являются важнейшим качеством сложных систем. Они не могут быть приписаны отдельным взаимодействующим компонентам, это свойства целой системы. При этом система может состоять из иерархических уровней, каждый из которых имеет свои возникающие свойства.
Сложные системы нелинейны и предельно чувствительны к начальным условиям. Это означает, что траектория системы, определяемая как изменение ее состояния, например, во времени, непредсказуема. Две системы, состояния которых очень близки в начальный период, и которые функционируют согласно одинаковым правилам, будут иметь различные траектории с течением времени. Иммунная система, например, состоит из различных элементов (макрофагов, Т- и В-клеток и т.д.), которые взаимодействуют друг с другом путем обмена сигналами (в частности цитокинами). Даже при воздействии совершенно одинаковых стимулов иммунная система, как и другие сложные системы, в том числе раковая опухоль, может откликаться абсолютно различно.
Небольшие изменения воздействий на сложные системы необязательно дают небольшие же отклики системы. Нередко большой неожиданный эффект возникает в ответ на малое воздействие.
В сложных системах невозможно точно предсказать влияние факторов окружающей среды. В организме оно (так же как и влияние стохастических факторов) начинаются in utero и продолжаются на протяжении всей жизни индивидуума.
Наконец, сложные системы, как целое, не поддаются компьютерной симуляции.
Раковая опухоль сочетает в себе сложное, меняющееся во времени и пространстве многообразие клеток, каждая из которых имеет собственные сигнальные каскады, репликацию, транскрипцию и т.д. и претерпевает многочисленные изменения на пути превращения в раковую клетку. Ей присуща сложность растущей развивающейся системы со всеми ее признаками и свойствами, позволяющими ей противостоять антираковым агентам и индуцировать ту внутриопухолевую клеточную гетерогенность, которая делает опухоль уникальной для каждого пациента. В этом отношении рак отличается от всех других болезней.
Сегодня можно с уверенностью полагать, что, возможно, главная сложность опухоли — громадное количество взаимодействий между собственно раковыми (обычно эпителиальными) клетками и разнообразными стромальными клетками, составляющими микроокружение опухоли. Раковая опухоль осуществляет симбиоз со своим окружением.
В последние годы большой резонанс получил принципиально новый подход. Вместо того чтобы лечить мутации в раковых клетках, новая терапия сфокусирована на разрушении сложных взаимодействий раковых клеток с иммунными компонентами стромы, определяющих успех эволюции рака в организме. Эти взаимодействия позволяют раковым клеткам ингибировать иммунные клетки в своем окружении и, таким образом, избегать уничтожения иммунной системой.
Успешное использование ингибиторов этих взаимодействий в клинике за последние пять лет продемонстрировали, что рак может быть распознан иммунной системой, а иммунная система может регулировать и даже устранять опухоли.
Хотя эти методы лечения неизмеримо увеличили продолжительность жизни многих онкологических больных, большое количество пациентов со злокачественными заболеваниями не реагируют на терапию. Кроме того, успехи сопровождаются многочисленными неблагоприятными аутоиммунными эффектами. В целом эффект терапии на конкретного пациента непредсказуем. Будущие исследования, вероятно, откроют новые перспективные иммунологические мишени или старые мишени в сочетании с другими иммунотерапевтическими подходами, химио- и радиотерапией, терапией онколитическими вирусами и малыми молекулами.
Полученные результаты лишний раз демонстрируют, что сложность остается сложностью. Ее отклик на воздействия непредсказуем.
3. Проблемы, нерешаемые вследствие существования принципа неопределенности и эффекта наблюдателя в биологии
- Нельзя получить адекватную информацию о клетках в их тканевом микроокружении путем выделения и анализа single cells — транскриптома, протеома и т.д. В частности, нельзя на основании культур стволовых клеток делать выводы о свойствах стволовых клеток в их нишах.
- Нужно помнить, что зонд, введенный в систему для наблюдения, меняет ее свойства, по крайней мере в месте положения зонда (эффект наблюдателя).
Нильс Бор, формулировал непознаваемость жизни, поскольку «мы, без сомнения, убили бы животное, если бы попытались довести исследование его органов до того, чтобы можно было сказать, какую роль играют в его жизненных отправлениях отдельные атомы... Минимальная свобода, которую мы вынуждены предоставлять организму, как раз достаточна, чтобы позволить ему, так сказать, скрыть от нас свои последние тайны». Это принцип неопределенности в биологии, который похож на принцип неопределенности в физике.
Каданов и Гольденфельд дают некоторые рекомендации, как исследовать сложный мир. Эти рекомендации так же просты, как физические законы: «Чтобы извлечь физические знания из сложной системы, нужно сосредоточиться на правильном уровне описания... Используйте правильный уровень описания, чтобы уловить явления, представляющие интерес. Не моделируйте бульдозеры кварками... нужно осознать, что сложность требует установок, совершенно отличающихся от тех, которые до сих пор были распространены в физике. До сих пор физики искали фундаментальные законы, справедливые для всех времен и во всех местах. Но каждая сложная система отличается от другой. По-видимому, нет общих законов для сложности. Вместо этого нужно извлекать „уроки“, которые, с проницательностью и пониманием, могут быть изучены в одной системе и применены к другой».
Если даже не убивать живое, то, вторгаясь с прибором для исследования внутрь живой системы, мы так искажаем ее свойства, что исследуем не ее, а продукт ее взаимодействия с прибором в месте этого взаимодействия. Поскольку принципиально невозможно исключить взаимодействие электрона с прибором, с помощью которого мы исследуем свойства электрона, мы не можем определить его скорость и координату одновременно. (Взаимодействие прибора с объектом, которое искажает свойства этого объекта, называют эффектом наблюдателя.)
